Em 1501, o navegador italiano Américo Vespúcio organizou uma expedição de reconhecimento e encontrou uma grande baía, que batizou de Baía de Todos os Santos, por ser dia 1o de novembro. No entanto, a fundação de Salvador aconteceu só em 1549, quando Tomé de Souza veio ao Brasil com o objetivo de construir a capital da colônia de Portugal. O local já tinha prestígio na época por ter se tornado um entreposto comercial entre o Ocidente e o Oriente.

Em 1550, deu-se o início do desenvolvimento da capital. Isso aconteceu por conta da chegada dos primeiros escravos vindos de Angola, Benin, Congo, Etiópia, Moçambique, Nigéria e Senegal. O trabalho dos negros gerou crescimento econômico, alavancando atividades portuárias e a produção de açúcar, fumo e gado do Recôncavo. Mais tarde, a exportação do açúcar produzido nas redondezas da Baía de Todos os Santos e o comércio internacional fariam de Salvador a cidade mais importante do hemisfério sul nos séculos XVII e XVIII.

Em 1553, Tomé de Sousa voltou para Lisboa e foi sucedido pelo fidalgo Duarte da Costa, que governou até 1558, quando foi substituído por Mem de Sá (1558-1572). Com este, finalmente, se consolidou o governo-geral.

Considerada próspera, a cidade foi invadida várias vezes. Uma das maiores invasões foi a holandesa, de maio de 1624 a abril de 1625. Com a economia ameaçada por um embargo promovido pela Espanha, que dominava o Brasil na época, os holandeses tinham interesse no açúcar brasileiro, que contribuía para a sustentação de suas finanças.

A cidade foi sede do governo até 1763, quando essa condição foi transferida para o Rio de Janeiro. A insatisfação com a transferência da capital de Salvador para o Rio de Janeiro e com o aumento dos problemas sociais e da miséria gerou inúmeras manifestações anti-coloniais em Salvador no período de 1794 a 1798, entre elas a "Conjuração dos Alfaiates", "Inconfidência Baiana", "Conspiração dos Búzios", "Primeira Revolução Social Brasileira" e, ainda, "Sedição dos Mulatos", que ocorreu sob a influência da filosofia iluminista e da Revolução Francesa.

Na primeira metade do século XIX, Salvador assistia ao desembarque da Família Real portuguesa, perseguida pelo Imperador da França, Napoleão Bonaparte. Em sua estada na capital brasileira, o Príncipe Regente D. João abriu os portos às nações amigas e fundou a Escola Médico-Cirúrgica, a primeira faculdade de medicina do país e grande centro de ensino e de cultura humanista, que exerceu larga influência nas ciências médicas brasileiras no século XIX.

Os movimentos pela independência do Brasil cresciam em toda a colônia e a cidade de Salvador teve sempre participação marcante nesses movimentos. Porém, a Bahia continuava ocupada pelas tropas portuguesas mesmo após o "Grito do Ipiranga", em 1822. Após meses de luta e com a rendição dos portugueses, o Exército Nacional toma a cidade no dia 2 de julho de 1823, consolidando a Independência do Brasil. A data passou a ser comemorada pelos baianos como o Dia da Independência da Bahia, além de ser motivo de orgulho nacional, pois marcou a luta do povo pela liberdade da pátria.

Em 1835, Salvador foi palco da mais importante manifestação de escravos que aconteceu na Bahia - a Revolta dos Malês. Os malês (termo que designava o negro muçulmano) lutavam contra a escravidão e a imposição da religião católica.

Em 1837, ocorreu um levante militar que ficou conhecido como A Sabinada. Os "sabinos" proclamaram a Bahia "inteira e permanentemente desligada do governo denominado Central, do Rio de Janeiro, e considerada Estado livre e independente". A Sabinada, vencida pelas tropas federais, foi a última revolução armada ocorrida na Bahia.

Outros conflitos aconteceram na cidade no século XX, como o bombardeio militar de 1912 e a famosa manifestação popular denominada "quebra-bondes na cidade do Salvador", ocorrida durante a Revolução de 1930 contra o aumento do preço das passagens nos bondes da Linha Circular.

A partir da década de 60, iniciou-se na cidade um processo de renovação. Salvador começou a se modernizar com a construção do Centro Administrativo da Bahia, que deslocou a administração pública do centro da cidade, e com a restauração do Pelourinho, que lhe valeu o título de Patrimônio da Humanidade como o maior conjunto arquitetônico colonial da América Latina.